公元前250年，秦孝文王卒，子楚立，是为秦庄襄王。秦庄襄王以吕不韦有“定国立君”之功，任之为相(子楚，原名异人，秦昭王庶孙，太子柱庶子。在质于赵时，阳翟(今河南禹县)大贾吕不韦认为“奇货可居”，入秦说华阳夫人(太子爱姬，楚人，无子)立异人为嗣。异人逃归后，楚服见华阳夫人，夫人大悦，异人更名为子楚。子楚继位后，任吕不韦为相，封文信侯。）秦庄襄王、吕不韦继续奉行东进方针，于次年(公元前249年，楚考烈王十四年)，以东周君与各国谋伐秦，即命吕不韦攻灭东周(时东周君居今河南巩县西南)。至此，东、西周皆为秦灭。又命蒙骜攻韩，取成皋、荥阳，连同西、东周故土，合建三川郡(郡治洛阳)。秦境已与魏都大梁接壤。

　　公元前247年(楚考烈王十六年)，秦蒙骜攻赵，占领了赵国榆次(今山西榆次)等三十七城。王又攻韩，夺取了全部上党地，设置了太原郡。赵、韩既败，蒙骜即集中力量打击魏国，攻取了高都(今山西晋城)和汲(今河南汲县西南)。魏国军队屡败，魏安僖王不得已从赵国召回魏信陵君，任为上将军，主持抗秦(公元前257年，魏信陵君窃符救赵、解邯郸之围后，不敢回到魏国，留居赵国。）魏信陵君“使使遍告诸侯，诸侯闻公子将，各遣将将兵救魏”(《史记·魏公子列传》。）魏信陵君于是率领五国军队(《史记正义》谓为燕、赵、韩、楚、魏等五国军队。)在河外大败秦蒙骜军队，并乘胜追击至函谷关而回。这时，秦虽取晋阳(今山西太原西南)，但不久秦有丧，晋阳又反秦。秦之东进一时受挫。同年五月，秦庄襄王卒，太子政立，年仅十三，国事皆由相国吕不韦裁决。秦政局稳定后，继续积极进取，于次年(公元前246年，楚考烈王十七年)，遣蒙骜率军定晋阳。由于魏信陵君取得反秦的重大胜利，威震天下，秦引为大患，遂派人在魏安僖王面前行反间计，诡称魏信陵君要称王，各国也要共同立他为王。魏安僖王果然中计，罢免了魏信陵君将军的职务。过四年，魏信陵君病酒而死，魏势更衰。公元前245年(楚考烈王十八年)，赵将廉颇因赵孝成王卒、赵悼襄王以乐乘代己，怒而攻乐乘，乐乘败走，廉颇亦奔魏，后入楚，死于寿春。赵国政治局面不稳定，国势亦衰。其后，秦连续攻魏攻韩，占领了更多的土地。

　　公元前242年(楚考烈王二十一年)，秦蒙骜率军大举攻魏，取酸枣(今河南延津西南)、桃人(今河南长垣西北)、雍丘(今河南杞县)第二十城，初建东郡，对魏都大梁已成扇形包围之势，秦壤已与齐境相接，直接威逼关东诸国。三晋首当其冲，这年，赵相、魏相会盟于柯(即阿，今山东阳谷东北)。次年(公元前241年，楚考烈王二十二年)，秦继续攻魏，占领了魏地朝歌(今河南淇县)及卫濮阳(今河南濮阳西南)，以濮阳为东郡治所。东郡建立后，遂断“山东从(纵)亲之腰”(《战国策·秦策四》)，各国震恐。于是，赵、楚、魏、韩、燕五国合纵抗秦形成，组成了五国联军，对秦主动出击。关于这次合纵攻秦，《史记》有关篇章有如下记载：

　　(楚考烈王)二十二年，与诸侯共伐秦，不利而去。](《史记·楚世家》)　　秦始皇六年(即秦五政六年)，韩、魏、赵、卫、楚，共击秦，取寿陵。秦出兵，五国兵罢。(《史记·秦始皇本纪》)

　　春申君相二十二年，诸侯患秦攻伐无己时，乃相与合从(纵)，西伐秦，而楚王为从(纵)长，春申君用事。至函谷关，秦出兵攻，诸侯兵皆败走。(《史记·春申君列传》)　　赵悼襄王四年，庞[火爰]将赵、楚、魏、韩、燕之锐师，攻秦蕞，不拔。(《史记·赵世家》)

　　蕞，今陕西临潼北。寿陵，史家说法不一，今人以蕞为准(杨宽《战国史》以蕞为准，没有提及寿陵。）《赵世家》以赵将庞[火爰]统率五国联军攻秦；《春申君列传》以楚考烈王为纵长，春申君实主其事，没有记载庞火爰]。实际上，这并没有什么矛盾，因为楚仍为当时一大国、强国，各国推举楚国为纵长，当是可靠的。庞[火爰]是当时著名兵家(《汉书·艺文志》录有兵家《庞火爰》三篇。公元前242年，燕剧辛攻赵，庞火爰奉命反击，杀剧辛，获大胜)，故由他率领联军出击。杨宽《战国史》说：“尽管庞火爰]是个著名的纵横家和军事家(《汉书·艺文志》纵横家著录有《庞[火爰]》二篇，兵权谋家又著录有《庞火爰]》三篇)，但是已经无能为力，根本没有得到什么成就。”当时秦国已锐不可挡，无论是“四公子”尚存的春申君黄歇(齐孟尝君、赵平原君、魏信陵君均已相继去世)，还是著名兵家庞[火爰]，均无法挽狂澜于既倒，战国时期最后一次的合纵抗秦，就这样失败了。