1927年蒋介石发动“四·一二”政变后，方志敏潜回赣东北，恢复中共基层组织，组织农民武装。次年1月领导弋阳、横峰起义，进行游击战争，开展土地革命，组织工农政权，创建了赣东北革命根据地和中国工农红军第十军。历任中共江西省委书记，信江、赣东北省和闽浙赣省苏维埃政府主席，红十军代理政治委员、赣东北革命军事委员会主席、红十一军政治委员、红十军团军政委员会主席等职。曾当选为中共第六届中央委员，中华苏维埃共和国中央执行委员、主席团委员，并获中华苏维埃第一次全国代表大会授予的红旗章。

1934年11月初，方志敏奉命与刘畴西率红军北上抗日先遣队北上，任红10军团军政委员会主席。至皖南遭国民党军重兵围追堵截，艰苦奋战两月余，被7倍于己的敌军围困。他带领先头部队奋战脱险，但为接应后续部队，复入重围，终因寡不敌众，于1935年1月27日在江西玉山陇首村被俘。被捕那天，两个国民党士兵搜遍方志敏全身，除了一块手表和一支钢笔，只有两个铜板。敌兵不相信，堂堂共产党领导，竟如此穷酸。正如方志敏所说：“清贫，洁白朴素的生活，正是我们革命者能够战胜许多困难的地方。”在狱中，面对敌人的严刑和诱降，他正气凛然，坚贞不屈。写下了《清贫》《可爱的中国》等文章。1935年8月6日在江西南昌下沙窝被五花大绑、英勇就义，当时才36周岁。

1935年8月6日于南昌就义。遗骨现安葬于南昌市郊梅岭。